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    重磅!科研人不能錯過的2021年研究成果匯總

    發布時間:2022-01-27 點擊數:1232

    01

    Nature:中國科學家揭示特殊NSD蛋白家族與核小體復合體之間的低溫冷凍電鏡結構 有望幫助開發多種人類癌癥的新型靶向性療法

    doi:10.1038/s41586-020-03069-8

     

    圖片來源:Nature

     

    細胞核受體結合SET結構域家族蛋白(NSD)與多種人類癌癥密切相關,然而其背后的分子機制目前研究人員還并不清楚。近日,一篇刊登在國際雜志Nature上的研究報告中,來自中國南方科技大學等機構的科學家們深入研究并分析了NSD2和NSD3與核小體復合體的低溫冷凍電鏡結構,這或為NSD2和NSD3基于核小體的識別以及闡明其組蛋白修飾機制提供了新的線索和思路。

    基因組DNA能夠纏繞在組蛋白八聚體(H2A, H2B, H3和H4)上形成染色質-核小體的基本單位,組蛋白賴氨酸甲基轉移酶最多會將3個甲基集團催化轉移到組蛋白H3和H4尾部的特定賴氨酸(K)殘基上,這對于調節染色質的結構和基因表達都至關重要,組蛋白賴氨酸甲基轉移酶的失調往往與多種癌癥和其它疾病發生直接相關。

    NSD家族蛋白是特定的組蛋白H3賴氨酸36甲基轉移酶,NSD2在多發性骨髓瘤和兒童急性淋巴細胞白血病的發病機制中扮演著關鍵角色。NSD1和NSD3的異常表達也與多種人類癌癥發生直接相關,比如急性髓性白血病、乳腺癌、肺部鱗狀細胞癌和頭頸癌等;NSD甲基轉移酶能夠表現出一種自我抑制的狀態,并能通過與核小體進行結合后得以緩解,從而就能使得組蛋白H3在賴氨酸36位點(HSK36)上發生雙甲基化。然而研究人員并不清楚其背后的分子機制。

     

    原始出處:

    Li, W., Tian, W., Yuan, G. et al. Molecular basis of nucleosomal H3K36 methylation by NSD methyltransferases. Nature (2020). doi:10.1038/s41586-020-03069-8

    02

    Cell:西湖大學首次揭示新冠患者蛋白質分子病理全景圖

    doi:10.1016/j.cell.2021.01.004

     

     

    西湖大學生命科學學院郭天南課題組與華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫、夏家紅、聶秀團隊合作在Cell在線發表了題為“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”的最新研究論文,報道了2020年初因新冠肺炎去世的患者體內多器官組織樣本中蛋白質分子病理全景圖。相當于他們將醫生在顯微鏡下看到的人體感染新冠后細胞組織的改變放大了數萬倍,達到蛋白質分子層面,“看”清楚是哪些分子的改變導致人體器官的病變和衰竭。

    這是在全球范圍內第一次從蛋白質分子水平上,對新冠病毒感染人體后多個關鍵器官做出的響應進行了詳細和系統的分析,為臨床工作者和研究人員制定治療方案、開發新的藥物及治療方法提供了線索和依據。大量臨床診療和研究顯示,新冠病人的肺部等器官產生了損傷。但此前大多數與新冠相關的基礎研究,是在實驗室里利用基于病毒感染的細胞系模型來推測病毒對人體各器官造成的影響,缺乏對新冠肺炎重癥患者多器官損傷的病理學觀察表型背后的分子水平研究,這樣就很難深刻認識新冠致死的機理,并進一步針對患者進行精準的干預治療。

     

    03

    Cell Metabol:中國科學家解析線粒體的損傷及其耗竭之路

    doi:10.1016/j.cmet.2020.11.004

     

    圖片來源:University of Cambridge

     

    近日,一篇刊登在國際雜志Cell Metabolism上題為“Mitochondrial Damage and the Road to Exhaustion”的研究報告中,來自中國醫學科學院北京協和醫學院等機構的科學家們通過研究揭示了線粒體自噬的缺陷或氧化磷酸化過程受損或會誘發線粒體中活性氧的產生,從而促進T細胞的耗盡程序,并會限制T細胞的增殖和自我更新。

    在腫瘤微環境(TME)下,T淋巴細胞在持續的抗原刺激結合缺氧和營養壓力狀況下就會發生衰竭;T細胞衰竭的特征是增殖能力的逐漸喪失,出現細胞毒性效應功能以及共抑制分子功能的上調,同時還會伴隨劇烈的表觀遺傳重塑和代謝重編程過程。除了ATP的產生外,線粒體耗時一種高度動態的信號細胞器,其能指示免疫細胞的命運和功能;的確,劇烈的線粒體重塑,包括形態學和動力學的改變,都會發生在T細胞激活、效應和記憶分化過程中。

    盡管適當的活性氧(ROS)的產生對于抗原激活的T細胞獲得效應功能是必不可少的,但腫瘤浸潤的T淋巴細胞(TILs)經常會表現出線粒體的損傷或片段化,同時還會伴隨線粒體ROS(mtROS)產生的異常和氧化性磷酸化(OXPHOS)的受損。T細胞受體(TCR)對抗原的識別對于T細胞的激活和效應功能非常關鍵,然而,慢性抗原刺激則能夠誘導不可逆的T細胞耗盡,并會伴隨有線粒體相關的代謝缺陷,然而目前研究人員并不清楚T細胞內線粒體的完整性或活性的紊亂會指示細胞進入終末期的衰竭狀態,為此,兩篇發表在Nature Immunology雜志上的論文提供了令人信服的證據,結果表明,損傷線粒體的積累能夠調節表觀遺傳學機制的重塑,從而就會促進腫瘤微環境中T細胞最終耗盡的命運。

     

    參考資料:

    Wenhui Li,Hongcheng Cheng,Guideng Li, et al. Mitochondrial Damage and the Road to Exhaustion, Cell Metabolism (2020) doi:10.1016/j.cmet.2020.11.004

    04

    Cell:我國科學家揭示了發育過程中許多人類特異性的染色質結構變化

    doi:10.1016/j.cell.2021.01.001

     

    圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.001。

     

    在一項新的研究中,中國科學院昆明動物研究所研究員宿兵(Su Bing)教授、北京大學生命科學院研究員李程(Cheng Li)教授與中國科學院數學與系統科學研究院研究員張世華(Shihua Zhang)教授領導的一個研究團隊報道了迄今為止最高分辨率的靈長類動物大腦三維基因組,并通過跨物種多組學分析和實驗驗證,展示了人類大腦進化的分子調控機制。相關研究結果于2021年1月27日在線發表在Cell期刊上。

    人類大腦發育的獨特模式源于人類進化過程中積累的基因變化。在數量龐大的不同基因變化中,只有一小部分物種間的變化具有重要的功能。目前面臨的挑戰是如何確定導致人類大腦發育獨特模式的因果變化及其調控機制。獼猴與人類在遺傳上相似,是研究人腦起源和發育機制的理想模型。包括人類在內的哺乳動物物種的基因組長約兩米,被壓縮在直徑只有10微米的細胞核中。這種非隨機壓縮的特點是有組織的三維分布,這對細胞在發育過程中的增殖和分化非常重要。近期,全基因組染色體結構捕獲技術(簡稱Hi-C)的發明為剖析大腦發育過程中基因組的精細結構提供了一個很好的機會。

    在這項新的研究中,這些研究人員通過跨學科合作,對大腦三維基因組進行了跨物種分析。他們首先利用Hi-C技術構建了獼猴胎兒大腦的高分辨率三維染色質結構圖。這種Hi-C圖譜的分辨率達到了1.5 kb,代表了迄今為止靈長類動物大腦的最高分辨率,它已成為揭示三維基因組結構細節的有用的組學數據集。與此同時,他們還生成了轉錄組圖、染色質開放區圖和錨定蛋白CCCTC結合因子(CTCF)圖。

     

    參考資料:
    1.Xin Luo et al. 3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.001.
    2.3-D genome brain study uncovers human-specific regulatory changes during development
    https://phys.org/news/2021-01-d-genome-brain-uncovers-human-specific.html

    05

    Science子刊解讀!中國科學家識別出肥胖和機體感染之間的神秘關聯!

    doi:10.1126/scitranslmed.abb5280

     

    圖片來源:Zhang et al.

     

    近日,一篇刊登在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Diet-induced obesity promotes infection by impairment of the innate antimicrobial defense function of dermal adipocyte progenitors”的研究報告中,來自中國廈門大學等機構的科學家們通過研究識別出了肥胖和感染的聯系。肥胖所導致的疾病和狀況很多,比如心臟病、癌癥、糖尿病、傷口愈合受損及皮膚感染等;然而,這種并發癥是如何引起的,科學家們并不知曉,這項研究中,研究人員揭開了肥胖和皮膚感染之間的分子關聯,并開發出了一種新型療法,研究人員預計很快就會開始2期臨床試驗。

    這項研究的重點是發現疾病和上皮微生物組(也就是說居住在皮膚表面上的正常菌群)的關聯,以及如何優化皮膚的防御系統來治療或預防疾病。文章中,研究人員旨在識別出肥胖誘發較高細菌感染率的機制;研究者Ling-juan Zhang解釋道,肥胖與皮膚感染的風險增加直接相關,但我們并不清楚肥胖如何損傷機體免疫系統的功能;如今我們發現,當給與小鼠高脂肪飲食并使其變得肥胖時,其機體皮膚脂肪細胞就會變大,并在皮膚感染的過程中失去對抗細菌入侵的能力。

    研究結果表明,成熟的脂肪細胞數量會增加,這就會增加TGFβ的信號轉導,進而減少一種產生抗菌肽的真皮脂肪細胞祖細胞的數量;這種缺失會使得表皮更容易受到金黃色葡萄球菌等常見致病菌的感染;在較為瘦弱的受試者(本研究中的小鼠和人類)中,皮膚的微生物組能成功地阻斷金黃色葡萄球菌的感染,因為成熟脂肪細胞的數量并不足以干擾抑制感染的真皮脂肪細胞的功能。

    研究者Zhang說道,正常情況下,皮膚脂肪細胞能夠迅速對入侵的細菌產生反應,并產生一種稱之為抗菌肽的分子,即我們自身細胞所產生的抗生素,從而來殺滅細菌;然而,當機體肥胖后,增大的皮膚脂肪細胞會失去產生抗菌肽的能力,這是由一種細胞信號蛋白轉化生長因子β或TGFβ所介導的;在肥胖過程中,TGFβ會負向影響抗菌肽的活性。

     

    參考資料:

    1.Ling-juan Zhang,Christian F. Guerrero-Juarez,Stella X. Chen, et al. Diet-induced obesity promotes infection by impairment of the innate antimicrobial defense function of dermal adipocyte progenitors, Science Translational Medicine (2021). DOI:10.1126/scitranslmed.abb5280

    2.Research identifies obesity and infection link

    by Adrienne Williamson , Medical Xpress

    06

    Science:我國科學家開發出細胞增殖追蹤技術,揭示維持肝臟穩態和再生的細胞來源

    doi:10.1126/science.abc4346

     

    在組織穩態過程中,成體肝臟中的高度區域性肝細胞產生。在肝細胞特異性ProTracer小鼠的肝臟切片中,經免疫染色后,E-cadherin (E-CAD)(綠色)、谷氨酰胺合成酶(GS)(藍色)和tdTomato(紅色;ProTracer信號)。通過ProTracer遺傳記錄的肝細胞增殖事件(tdTomato+)在肝臟穩態期間高度富集于E-CAD GS肝小葉中區。圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc4346。

     

    細胞增殖是所有多細胞有機體的基本過程,是實現發育、組織穩態、組織修復和組織再生所必須的。細胞增殖受到干擾是許多疾病的致病基礎。監測細胞增殖的能力對發育生物學、腫瘤學、免疫學、神經科學和再生醫學中的眾多研究至關重要。目前測量體內細胞增殖的方法的局限性使得許多生命科學領域的基本問題沒有得到充分解決。比如,盡管經過幾十年的研究,人們在圍繞肝臟穩態、修復和再生中的區域性肝細胞增殖仍然存在激烈的爭論。

    為了提供高時空分辨率的體內細胞增殖檢查,來自中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所、上??萍即髮W、南京醫科大學、中國科學院大學杭州高等研究院和中國科學院干細胞與再生醫學研究院等研究機構的研究人員在一項新的研究中利用兩種正交的、位點特異性重組酶(Cre和Dre)的優勢,開發出一種遺傳增殖譜系追蹤方法---ProTracer(proliferation tracer)。ProTracer能夠在特定細胞譜系中以高空間分辨率對細胞增殖事件進行時間上的連續記錄。利用ProTracer的能力,這些作者在基因表達和功能上呈現異質性的成年小鼠肝細胞區域性增殖方面提供了新見解。相關研究結果發表在2021年2月26日的Science期刊上。

     

    參考資料:
    1.Lingjuan He et al. Proliferation tracing reveals regional hepatocyte generation in liver homeostasis and repair. Science, 

    2021, doi:10.1126/science.abc4346.
    2.Emma R. Andersson. In the zone for liver proliferation. Science, 

    2021, doi:10.1126/science.abg4864.

    07

    Nature:我國科學家揭示抗麻風藥物氯法齊明有望治療新冠肺炎

    doi:10.1038/s41586-021-03431-4   

    doi:10.1038/s41586-020-2577-1

     

    氯法齊明化學結構式。

     

    在一項新的研究中,來自中國香港大學和美國桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所等研究機構的研究人員發現已被美國食品藥品管理局(FDA)批準并列入世界衛生組織(WHO)基本藥物清單的抗麻風藥物氯法齊明(clofazimine)對SARS-CoV-2表現出強大的抗病毒活性,并能防止與重癥COVID-19相關的過度炎癥反應?;谶@些發現,一項評估氯法齊明作為家庭治療COVID-19的2期臨床試驗可能可以立即開始。相關研究結果于2021年3月16日在線發表在Nature期刊上

    Chanda說,“氯法齊明是COVID-19治療的理想候選藥物。它安全、實惠、易于制作、以藥片的形式服用,并且可以在全球范圍內使用。我們希望盡快在2期臨床試驗中對COVID-19檢測陽性但未住院的人進行氯法齊明測試。鑒于目前沒有為這些人提供門診治療,因此氯法齊明可能有助于減少這種疾病的影響,這一點現在尤為重要,因為我們看到這種病毒的新變種出現,而且目前的疫苗對它們似乎不太有效。”

    氯法齊明最初是通過篩選世界上最大的已知藥物集合之一來確定它阻止SARS-CoV-2復制的能力的。這些研究人員之前在Nature期刊上報道,氯法齊明是21種在體外或實驗室培養皿中有效的藥物之一,其濃度最可能在患者身上安全達到(Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2577-1)。在這項研究中,這些研究人員在感染SARS-CoV-2的倉鼠(一種COVID-19動物模型)中測試了氯法齊明。他們發現,氯法齊明降低了肺部的病毒載量,包括在感染前給健康動物預防性服用。這種藥物還降低了肺部損傷,并防止了“細胞因子風暴”,這是一種對SARS-CoV-2的強烈炎癥反應,可能是致命的。

     

    參考資料:
    1.Shuofeng Yuan et al. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03431-4.
    2.Laura Riva et al. Discovery of SARS-CoV-2 antiviral drugs through large-scale compound repurposing. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2577-1.
    3.Leprosy drug holds promise as at-home treatment for COVID-19
    https://medicalxpress.com/news/2021-03-leprosy-drug-at-home-treatment-covid-.html

    08

    Science:重大進展!我國科學家揭示肝臟ILC1細胞產生機制

    doi:10.1126/science.aba4177

     

    肝臟ILC1在成年時期在原位發育,圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4177。

     

    在哺乳動物的發育過程中,造血的主要部位會發生變化。長期以來,骨髓(BM)造血一直被認為是成年時期成熟血細胞的主要來源,但是在某些情況下,其他成體器官中的骨髓外造血(extramedullary hematopoiesis)也可發生,當骨髓功能不全時,骨髓外造血的貢獻尤為重要。特別地,成體肝臟環境仍與造血相兼容,并含有少量具有長期造血重建能力的造血干細胞(HSC)。

    導致組織駐留淋巴細胞(包括肝臟1型先天淋巴細胞(ILC1))發育的途徑仍不清楚。成年小鼠肝臟ILC包括CD49a-CD49b+常規自然殺傷(cNK)細胞和CD49a+CD49b-ILC1。鑒于CD49a+CD49b-ILC1在肝臟中的組織駐留狀態,以及它們在接受骨髓移植的小鼠中的重組受損,來自中國科學技術大學和中國醫學科學院等研究機構的研究人員在一項新的研究中探究了肝臟ILC1是否可以在成年期間由局部造血祖細胞發育而來。相關研究結果發表在2021年3月26日的Science期刊上。

    以往的研究已表明胎兒肝臟HSC富含表達Mac-1和Sca-1的譜系(Lin)陰性細胞群體。這些作者發現成年小鼠肝臟也含有來自胎兒肝臟的Lin-Sca-1+Mac-1+(LSM)HSC。對聯體小鼠的分析表明,成年肝臟LSM HSC細胞在穩定狀態下是嚴格的組織常駐性。從成年小鼠肝臟中純化的LSM HSC細胞通過門靜脈注射轉移到亞致死輻照的免疫缺陷小鼠體內,能夠產生多種造血譜系,但在受體肝臟中優先分化為ILC1而非cNK細胞。單細胞RNA測序分析表明,LSM HSC細胞代表了各種細胞亞群的復雜群體,并發現Lin-CD122+CD49a+細胞是LSM HSC細胞下游的異質前體細胞群體,其分化潛能僅限于肝臟ILC1而非cNK細胞。

     

    參考資料:
    Lu Bai et al. Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ–dependent loop. Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4177.

    09

    Cell:重大進展!中美科學家成功在體外利用構建出人-猴嵌合胚胎

    doi:10.1016/j.cell.2021.03.020

     

    宿主猴胚胎中人EPS干細胞的譜系特化,圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.020。

     

    在一種物種的有機體內生長另一種物種的細胞的能力為科學家們提供了一個強大的用于研究和醫學的工具。這種方法可以促進我們對人類早期發育、疾病發生和進展以及衰老的理解;為藥物評估提供創新平臺;并解決對可移植器官的關鍵需求。然而開發這樣的工具一直是一個艱巨的挑戰。在一項新的研究中,來自中國昆明理工大學和美國沙克生物學研究中心等研究機構的研究人員通過展示一種新的將人類細胞整合到動物組織中的方法,向這一目標邁進了一步。這為了解一系列疾病并解決供體器官的嚴重短缺問題奠定基礎。相關研究結果發表在2021年4月15日的Cell期刊上。

    據世界衛生組織(WHO)估計,每年進行的13萬例器官移植手術只占需求的10%,而可用器官的短缺更加劇了這一需求。鑒于豬的器官大小、生理學和解剖學與人類相似,科學家們希望在豬組織中生長人類細胞可能能夠解決這一問題。此前,在2017年的研究中,沙克生物學研究中心的科學家們報告了他們的突破性研究工作:他們將人皮膚細胞重編程為誘導性多能干細胞(iPS),然后將ips細胞暴露于某種分子混合物中,從而將它們轉化為潛能擴展的人多能性干細胞(extended pluripotent stem cell, EPS),而所產生的EPS細胞可產生更多類型的組織;他們將EPS細胞整入早期階段的豬組織中,標志著利用大型動物生產可移植人類器官的第一步(Cell, 2017, doi:10.1016/j.cell.2016.12.036;Cell, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.02.005)。但人體細胞的貢獻相當低,這可能是由于兩個物種之間的進化距離很大(9000萬年)。于是,在這項新的研究中,這些作者開始在一種關系更密切的物種---食蟹猴---中研究嵌合體形成。

    雖然形成的人-食蟹猴嵌合體不會被用于人體器官移植,但它們揭示了關于人類細胞如何發育和整合,以及不同物種的細胞如何相互交流的寶貴信息。這些作者將兩種類型的細胞整合的過程比喻為用不同的語言進行交流:比如,豬組織中的人體細胞類似于試圖在中文和法語之間尋找共同點的細胞,而食蟹猴中的人體細胞的運作更像是兩種密切相關的語言,比如西班牙語和法語。通過更好地理解這種物種間交流所涉及的分子途徑,科學家們最終可能改善人類細胞整入更合適的宿主,比如豬,這可以用于再生醫學,也可以更好地理解衰老過程。

     

    參考資料:
    Tao Tan et al. Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo. Cell, 

    2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.020.

    10

    Science:重大突破!千萬不要單個拆散,不然我就投毒!我國科學家揭示CRISPR-Cas系統對宿主細胞成癮機制

    doi:10.1126/science.abe5601

     

    毒素-抗毒素RNA對CreTA保護CRISPR-Cas,圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe5601。

     

    CRISPR-Cas系統有效地保護細菌和古細菌免受病毒和其他類型的外來DNA的侵害,但是,作為防御系統的特征,它們也給宿主帶來不可忽視的適應成本,例如,自身免疫的風險和對外源有益基因的排斥。據推測,這些代價導致CRISPR-Cas在細菌中的頻繁丟失,這反映在這種系統的斑片狀分布上,甚至在親緣關系較近的細菌菌株之間。然而,在目前的基因組序列數據庫中,約40%的細菌和約90%的古細菌基因組攜帶CRISPR-Cas位點,這表明除了適應性免疫的直接益處外,可能還存在減輕CRISPR系統的成本并防止其損失的機制。

    在一項新的研究中,來自中國科學院、中國科學院大學和四川師范大學等研究機構的研究人員特別研究了一種古細菌I-B型CRISPR-Cas系統,它包括一個長311個堿基對(bp)的基因間區域,在這種系統中,編碼CRISPR效應物Cascade亞基的基因不能單獨剔除,但可以很容易地作為一個整體剔除。這些觀察結果表明,Cascade基因盒(cas6-cas8-cas7-cas5)包括一個有毒成分,使其對宿主成癮(一旦任何一個cascade基因被剔除就會引起細胞毒性),相關研究結果發表在2021年4月30日的Science期刊上。

    這些作者克隆并廣泛分析了cas6和cas8之間的這個長311bp的基因間區域,這使得他們能夠確定被Cascade抑制的毒素基因creT,以及一個相關的CRISPR重復序列樣序列(CRISPR repeat–like sequence),該序列似乎是抑制creT轉錄所需的。他們猜測該CRISPR重復序列樣序列是CRISPR RNA類似抗毒素(CRISPR RNA–resembling antitoxin, CreA)RNA的一部分,它與Cascade一起共同抑制毒素基因creT。他們推斷,CreTA(即creT和CreA)將使cascade基因對宿主成癮,即讓這些cascade基因不會離開宿主。

    cas6和cas8之間的這個基因間序列在缺乏一個或多個cascade基因的細胞中引起毒性。通過廣泛的突變分析,這些作者確定了RNA毒素基因creT及其關鍵序列元件,即一個強大的Shine-Dalgarno基序、一個有效的起始密碼子、兩個緊靠下游的小精氨酸密碼子(AGA)和一個穩定的莖環結構的組合。tRNAUCU的過量表達緩解了CreT的毒性,這就支持一種機制,即這種RNA毒素通過隔絕稀少的精氨酸tRNAUCU來阻止細胞生長。

     

    參考資料:
    Ming Li et al. Toxin-antitoxin RNA pairs safeguard CRISPR-Cas systems. Science, 

    2021, doi:10.1126/science.abe5601.

    11

    Science:我國科學家從結構上揭示預起始復合物在核心啟動子上的組裝機制

    doi:10.1126/science.aba8490

     

    PIC組裝模型示意圖,圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba8490。

     

    RNA聚合酶II(Pol II)介導的轉錄起始需要組裝一種預起始復合物(preinitiation complex, PIC),在此期間,14個亞基的轉錄因子IID(TFIID)識別核心啟動子并招募TFIIA、TFIIB、TFIIE、TFIIF、TFIIH和Pol II,依次組裝核心PIC(core PIC, cPIC)、中間PIC(intermediate PIC, mPIC)和全PIC(holo PIC, hPIC)。教科書上的轉錄起始模型是從TBP(TATA框結合蛋白,TFIID的一個亞基)與TATA框的結合開始的。然而,多達85%的編碼基因缺乏共有的TATA框,而且幾乎所有Pol II介導的基因轉錄都需要TFIID復合物。盡管對基于TBP的PIC在TATA框啟動子上進行了廣泛的結構研究,但TFIID如何支持PIC在不同啟動子上的組裝仍然是不清楚的。

    在一項新的研究中,來自中國復旦大學的研究人員重建了基于TFIID的人PIC,并解析出它的低溫電鏡結構。在13個不同的(天然的、復合的和突變的)啟動子上,通過25種處于不同組成和構象狀態的復合物結構來描述PIC的逐步組裝。Pol II、TFIID模塊和TBP-啟動子在近原子分辨率下的結構允許進行詳細的結構分析。相關研究結果發表在2021年4月30日的Science期刊上。

    不同構象下的結構顯示了一種共同的TFIID結合模式,以及TBP加載在TATA框啟動子(TATA promoter)和無TATA框的啟動子(TATA-less promoter)上。出乎意料的是,TBP在PIC中類似地讓TATA框和無TATA框的啟動子彎曲。不同啟動子上的PIC組裝在cPIC處分化為兩條軌道,在hPIC處匯合。在第一軌道上,TATA-DBE啟動子上的cPIC、mPIC和hPIC分別采用Park、Neutral和Drive構象,表明啟動子逐步沉積到Pol II,并伴隨著廣泛的模塊重組。在第二軌道上,純TATA框啟動子(TATA-only promoter)和無TATA框啟動子上的cPIC、mPIC和hPIC采用Drive構象,表明發生直接啟動子沉積。這些差異來自不同的啟動子組成,導致啟動子上“匹配”的模塊與“重新定位”的模塊分離,并導致不同的PIC結構和啟動子軌跡。在hPIC中,TFIID穩定化PIC組裝,支持細胞周期蛋白依賴性激酶7(CDK7)加載到Pol II上和CDK7介導的羧基端結構域(CTD)磷酸化。

     

    參考資料:
    Xizi Chen et al. Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters. Science, 2021, doi:10.1126/science.aba8490.

    12

    Cell Rep:重磅!中國科學家揭示調節人類皮膚毛發再生的新機制 有望幫助開發治療脫發等疾病的新型療法!

    doi:10.1016/j.celrep.2021.109225

     

    miR-24的表達與毛囊祖細胞的激活之間存在負相關關聯。

    圖片來源:Fengzhen Liu,et al. Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109225

     

    對環境信號保持適當的敏感性水平對于成體干細胞功能的正常發揮至關重要,近日,一篇刊登在國際雜志Cell Reports上題為“miR-24 controls the regenerative competence of hair follicle progenitors by targeting Plk3”的研究報告中,來自中國科學院大學等機構的科學家們通過研究揭開了人類機體皮膚毛發再生能力背后的新型調節機制。

    據中國國家衛健委數據顯示,近年來中國人群的脫發癥或脫發人數一直在急劇上升,目前已經超過了2.5億人,然而目前仍然缺乏治療這種疾病的有效療法。在皮膚中,通過生長因子刺激來實現毛囊干細胞(HFSCs,hair follicle stem cells)和祖細胞的激活是毛囊和毛發再生的基礎;從另一方面來講,毛發的再生缺陷往往可以歸因于毛囊對生長刺激的反應遲鈍,然而,科學家們并不清楚毛囊干細胞或祖細胞對生長刺激的敏感性是受什么所調節的,闡明這一問題背后的原因或有望提供新的重要的線索來幫助開發治療諸如脫發癥(alopecia)等毛發有關的人類疾病。

    這篇研究報告中,研究人員通過聯合研究揭示了miR-24在限制毛囊祖細胞再生能力方面所扮演的關鍵角色和機制,或為治療脫發提供了新的治療途徑。他們發現,在毛囊祖細胞被激活前,毛囊從休眠到激活的轉變與名為miR-24的microRNA分子的明顯下調直接相關;通過構建并分析小鼠模型,研究人員發現,miR-24能發揮作用來限制毛囊祖細胞對生長刺激的敏感性。在皮膚上皮細胞中,miR-24的過量表達會明顯減緩毛囊祖細胞的激活和毛發的循環周期進展,同時這種條件性的消融或會明顯加速毛發的循環周期,并使得毛囊對生長刺激的敏感性增強。

     

    原始出處:

    Fengzhen Liu,Xia Zhang,You Peng, et al. miR-24 controls the regenerative competence of hair follicle progenitors by targeting Plk3, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109225

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    Science子刊:我國科學家開發出個性化的混合膜納米疫苗,有望治療一系列實體瘤

    doi:10.1126/scitranslmed.abc2816

     

    大腸桿菌,圖片來自Wikimedia Commons。

     

    得益于納米技術的快速發展,來自中國科學院國家納米科學中心、中國科學院大學、廣東粵港澳大灣區國家納米科技創新研究院、吉林大學、廈門大學和華南理工大學的研究人員在一項新的研究中,設計出基于細菌細胞質膜和切除的腫瘤組織的細胞膜的個性化腫瘤疫苗。相關研究結果發表在2021年7月7日的Science Translational Medicine期刊上。

    癌癥疫苗是一種有效的抗腫瘤治療方案,它利用腫瘤抗原來刺激患者的免疫反應并特異性地殺死腫瘤細胞。因此,手術后的癌癥復發和轉移可以被激活的免疫系統有效抑制。因此,對于科學家和臨床醫生來說,開發訓練患者自身免疫系統找到這些腫瘤細胞的最佳方法非常重要。

    使用手術切除的腫瘤組織是制作患者自己的抗癌疫苗的一個非常有吸引力的方法,因為這種疫苗將包含腫瘤細胞的個性化抗原譜。然而,由于腫瘤抗原和人體自身的蛋白質之間只有很小的差別,腫瘤抗原可能會被患者自身的免疫系統識別為“自我(self)”。因此,腫瘤抗原更有可能誘發抗原特異性耐受,而不是抗腫瘤免疫力。

    癌癥免疫療法面臨的挑戰是如何訓練免疫系統將腫瘤成分區分為“非自我(non-self)”。大多數時候,細菌很容易被識別為入侵者并被免疫系統清除掉。一些科學家試圖使用細菌或其成分作為佐劑來提高免疫原性。然而,細菌或其成分對免疫系統的非特異性刺激可能引起嚴重的副作用。

     

    參考資料:
    Long Chen et al. Bacterial cytoplasmic membranes synergistically enhance the antitumor activity of autologous cancer vaccines. Science Translational Medicine, 

    2021, doi:10.1126/scitranslmed.abc2816.

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    Nature子刊:我國科學家發現1070納米的光脈沖有望治療阿爾茨海默病

    doi:10.1038/s41377-021-00617-3

     

    1070納米光拯救APP/PS1小鼠的認知損害,圖片來自Light: Science & applications, doi:2021, doi:10.1038/s41377-021-00617-3。

     

    阿爾茨海默?。ˋD)與記憶、語言、定向和其他認知技能的進行性損害有關,在整個病程中影響日?;顒?,最終導致死亡。目前迫切需要有效的治療策略來治療AD。光生物調節作用(photobiomodulation, PBM)是指在可見光和近紅外(NIR)光譜中的低功率光(1~500毫瓦)觸發細胞和組織的有益生物過程,從而導致生理改變。PBM被認為是治療AD的一種有希望的方法,而它的確切機制仍不清楚。

    在一項新的研究中,來自中國上海交通大學、北京大學和復旦大學的研究人員進行了具有特定刺激模式的PBM來治療AD小鼠模型。他們探討了1070納米的光脈沖在10赫茲下對APP/PS1小鼠的治療效果。這項研究中使用的參數是基于他們之前的一項研究。相關研究結果于2021年9月8月在線發表在Light:Science & applications期刊上,論文標題為“Microglia modulation with 1070-nm light attenuates Aβ burden and cognitive impairment in Alzheimer’s disease mouse model”。

    該儀器由一個腔室和一個作為蓋子的發光二極管(LED)陣列組成。LED陣列的平均功率為900毫瓦,平均功率密度和總通量分別為25毫瓦/平方厘米和4.5焦耳/平方厘米。光脈沖頻率被設定為10赫茲和40赫茲(占空比:50%)。利用冷卻風扇減少由LED陣列引起的熱效應的影響。

     

    參考資料:
    Lechan Tao et al. Microglia modulation with 1070-nm light attenuates Aβ burden and cognitive impairment in Alzheimer's disease mouse model. Light: Science & applications, doi:2021, doi:10.1038/s41377-021-00617-3.

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    Nature:重大進展!中美科學家揭示針灸的神經解剖學機制

    doi:10.1038/s41586-021-04001-4

     

    PROKR2ADV神經元的交叉標記和表征,圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04001-4。

     

    針灸是一種傳統的中國技術,千百年來一直被用來治療慢性疼痛和其他與炎癥有關的健康問題,然而對這種技術的科學基礎仍然知之甚少。如今,在一項新的研究中,來自美國哈佛醫學院、中國中醫科學院和復旦大學的研究人員闡明了針灸激活一種特定信號通路的神經解剖學原理。他們確定了針灸通過這種信號通路引發抗炎反應必須存在的神經元亞群。相關研究結果發表在2021年10月28日的Nature期刊上。

    這些作者確定,這些神經元只出現在后肢區域的一個特定區域,從而解釋了為什么針灸在后肢起作用,而針灸在腹部不起作用。論文通訊作者、哈佛醫學院的Qiufu Ma教授說,“這項研究觸及了針灸領域最基本的問題之一:身體區域或者說穴位(acupoint)選擇性的神經解剖學基礎是什么?”

    這些作者特別感興趣的一個領域是所謂的細胞因子風暴---大量細胞因子的快速釋放,經常驅動嚴重的全身性炎癥,并且可以由包括COVID-19、癌癥治療或敗血癥在內的許多事件觸發。Ma說,“這種旺盛的免疫反應是一個重大的醫學問題,死亡率非常高,達到15%至30%。即便如此,治療細胞因子風暴的藥物仍然缺乏。”近幾十年來,針灸作為一種潛在的炎癥治療方法越來越受到西方醫學的歡迎。在這種技術中,身體表面的穴位受到機械刺激,觸發神經信號,影響身體其他部位的功能。

     

    參考資料:
    Shenbin Liu et al. A neuroanatomical basis for electroacupuncture to drive the vagal–adrenal axis. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04001-4.

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    PLoS Med:中國科學家最新發現!喝咖啡及喝茶或與機體中風和癡呆癥風險降低直接相關!

    doi:10.1371/journal.pmed.1003830

     

    圖片來源:Pixabay/CC0 Public Domain

     

    此前研究結果表明,咖啡和茶或許參與到了機體中風和癡呆癥的發病過程中,然而研究人員并不是非常清楚喝咖啡和喝茶與患中風、癡呆癥和中風后癡呆之間的關聯。近日,一篇發表在國際雜志PLoS Medicine上題為“Consumption of coffee and tea and risk of developing stroke, dementia, and poststroke dementia:A cohort study in the UK Biobank”的研究報告中,來自中國天津醫科大學等機構的科學家們通過對50-74歲之間的健康人群進行研究后發現,喝咖啡或喝茶與機體中風和癡呆癥風險降低直接相關,而且喝咖啡還與中風后癡呆癥的風險降低有關。

    中風是一種危及機體生命的疾病事件,其在全球大約會引發10%的人群發生死亡;而癡呆癥是一種大腦功能衰退有關的疾病癥狀的總稱,其也是目前影響全球人群健康的主要威脅,這些疾病往往會產生很高的經濟和社會負擔;而且中風后癡呆癥是患者在發生中風以后出現的癡呆癥癥狀。

    這篇研究報告中,研究者Yuan Zhang及其同事對來自英國生物樣本庫中365,682名參與者進行研究分析,這些參與者在2006-2010年間被招募到了研究中,同時研究人員對其進行追蹤調查直至2020年;在開始研究一開始參與者就對其攝入的咖啡和喝茶情況進行自我報告;在研究期間有5079名參與者患上了癡呆癥,而且有10053名參與者經歷了至少一次中風。

    研究者發現,每天喝2-3杯咖啡或3-5杯茶,或4-6倍咖啡和茶的組合的個體患中風和癡呆癥的風險最低;相比不喝咖啡和茶的個體而言,每天喝2-3杯咖啡和2-3杯茶的個體患中風的風險會降低32%(HR=0.68,95%CI 0.59-0.79;P <0.001),癡呆癥風險會降低28%(HR=0.72, 95% CI, 0.59-0.89;P =0.002);僅喝咖啡或與茶一起喝的個體患中風后癡呆癥的風險也會降低。

     

    原始出處:

    Yuan Zhang, Hongxi Yang, Shu Li, et al. Consumption of coffee and tea and risk of developing stroke, dementia, and poststroke dementia: A cohort study in the UK Biobank. PLoS Med 18(11): e1003830, doi:10.1371/journal.pmed.1003830

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    Nat Metabol:中國科學家新發現!葡萄籽提取物或有望延長人類壽命!

    doi:10.1038/s42255-021-00491-8

     

    葡萄籽提取物清除衰老細胞能力的表征。

    圖片來源:DOI:10.1038/s42255-021-00491-8

     

    與年齡相關的器官功能下降和年齡相關的慢性疾病風險的增加部分是由衰老細胞的積累所驅動的,這些細胞會發展處衰老相關的分泌表型(SASP,senescence-associated secretory phenotype)。近日,一篇發表在國際雜志Nature Metabolism上題為“The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice”的研究報告中,來自中國科學院上海營養與健康研究所等機構的科學家們通過研究發現,注射一種名為PCC1(原花青素C1,procyanidin C1)的物質或許能有效延長老年小鼠的壽命,PCC1是一種存在于葡萄籽提取物中的化合物,文章中,研究人員描述了PCC1和小鼠壽命延長之間的關聯,以及他們如何利用PCC1進行相關研究。

    多年以來,科學家們一直嘗試理解人類機體衰老的過程,他們希望一旦能理解其中的過程,或許就能采取措施阻斷機體衰老,從而讓人們更加長壽或在老年時能以更加健康的方式去生活;這篇研究報告中,研究人員篩選了46種植物提取物來尋找具有抗衰老效應的物質,最后他們鎖定了PCC1;在篩選期間的初步測試結果表明,PCC1能減少人類前列腺中衰老細胞的數量,眾所周知,諸如此類細胞能促進機體發生衰老。

    研究人員對這一結果感到非常好奇,隨后他們進行了進一步的分析,結果發現,在低劑量下,PCC1能預防衰老的細胞發生炎癥,而且在高劑量下,其還能徹底殺滅這些衰老細胞而不損傷其它健康細胞。接下來研究人員給171只小鼠注射了PCC1,其中91只小鼠處于老齡階段;研究者發現,這或許就讓小鼠整體的壽命增加9%,而其余小鼠的壽命則會增加60%。此外研究人員還在為期4個月內給年輕小鼠注射了這種提取化學物(PCC1),結果發現,PCC1能夠改善年輕小鼠機體的適應性和素質。

     

    原始出處:

    Xu, Q., Fu, Q., Li, Z. et al. The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nat Metab (2021). doi:10.1038/s42255-021-00491-8

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    Science:我國科學家揭示小鼠和人類大腦發育的相似性和差異

    doi:10.1126/science.abj6641

     

    來自人類神經節隆起的神經元的發育軌跡。圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abj6641。

     

    GABA能中間神經元(GABAergic interneuron)是中樞神經系統中產生主要抑制性化學信使---γ-氨基丁酸(GABA)---的神經元。在一項新的研究中,來自中國科學院生物物理研究所、北京師范大學、清華大學、首都醫科大學和英國倫敦大學國王學院的研究人員發現GABA能中間神經元早期發育背后的一些過程在人類和小鼠之間是一致的。這是對人類中間神經元(interneuron)---介于神經中樞之間的神經元---發育的首次徹底調查,并闡明了人類和小鼠大腦發育的重要相似性和差異。相關研究結果發表在2021年12月10日的Science期刊上,論文標題為“Mouse and human share conserved transcriptional programs for interneuron development”。

    了解控制人類大腦皮層GABA能中間神經元生成的機制對人類健康有重要意義。自閉癥和精神分裂癥等神經發育疾病至少部分是由遺傳變異引起的,因為遺傳變化通過影響特定細胞類型的發育方式導致對這些疾病的易感性增加。

    這些作者使用單細胞RNA測序來描述神經節隆起(ganglionic eminences)中細胞多樣性的出現,其中神經節隆起是GABA能中間神經元的起源區域。在此過程中,他們發現了小鼠和人類大腦早期發育過程的顯著一致性。這種單細胞RNA測序使得這些作者能夠構建人類發育的中期妊娠早期(相當于妊娠期的第9-18周)的基因表達的時空圖譜。

     

    參考資料:
    Yingchao Shi et al. Mouse and human share conserved transcriptional programs for interneuron development. Science, 

    2021, doi:10.1126/science.abj6641.

     

    文章來源:生物谷

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