淺談光動力療法

光動力療法 (PDT，photodynamic therapy) 是目前熱門的一種抗菌、抗腫瘤療法。其具有較好的療效和較低的毒副作用，在臨床上也可以與多種療法 (化學療法、放射療法和基因療法) 進行聯合治療，已經在中國、美國、英國、德國、日本、加拿大等多個國家正式批準用于臨床治療尖銳濕疣、鮮紅斑痣、膀胱癌和皮膚癌等疾病。

 

光動力療法是指光敏劑進入機體后用特定波長的光照射癌變部位，當組織中的光敏劑吸收光照后發生光化學反應產生誘導癌變細胞死亡的活性氧從而達到治療效果。其中光敏劑的性質是決定光動力療效的主要因素。今天就給大家探一探光動力療法的機制以及重要角色 (光敏劑) 的分類。

 

第一種類型：當光敏劑吸收光照后會轉變成三重激發態 ³PS*，之后與相鄰的光敏分子¹PS 之間發生氫原子轉移或電子轉移形成離子自由基 (PS^−•, PS^+•)；離子自由基 (PS^−•, PS^+•) 通過一系列反應最后形成羥基自由基 (OH^•)，羥基自由基能夠干擾核酸、脂肪酸和氨基酸的生物學功能從而誘導病變細胞死亡。

 

第二種類型：能量直接從三重激發態 ³PS* 轉移到基態分子氧 (³O₂)，³O₂ 吸收能量轉變為單線態氧 (¹O₂)。單線態氧能夠氧化具有生物活性的大分子，誘導靶組織產生氧化應激反應，從而誘導病變細胞死亡。

 

在 PDT 的治療過程中，Type I 型和 Type II 型過程是同時發生的，具體是哪一類型反應起主導作用，取決于光敏劑的化學結構、光敏劑的用量、光敏劑對細胞的定位、光的波長、腫瘤細胞差異以及組織中的含氧量等。

 

圖 1. 三重激發態光敏劑的反應類型^[1]

 

目前光敏劑主要分為卟啉類和非卟啉類。卟啉類光敏劑主要包括血卟啉衍生物 (HpD)、維替泊芬 (Verteporfin)、二氫卟吩衍生物 (Temoporfin)、5-氨基酮戊酸 (ALA) 及其衍生物和金屬酞菁衍生物；非卟啉類光敏劑是近幾年被科研人員所關注主要包括吩噻嗪衍生物、吩噁嗪衍生物和 BODIPY 衍生物。

 

卟啉類光敏劑

卟吩姆鈉 (Porfimer sodium) 又稱光敏素 II (Photofrin) 其是血卟啉衍生物 (HpD) 中第一個光敏藥物，其在 1993 年在加拿大批準用作治療膀胱癌；1995 年在美國批準用作治療食管癌；1998 年批準用作治療肺癌；2003 年用作治療食管癌。

 

圖 1. 卟啉類光敏劑^[1]

維替泊芬 (Verteporfin) 屬于苯并卟啉單酸衍生物，最大吸收波長為 689 nm。其水解得到兩對具有相同活性的同分異構體。維替泊芬含有四個組分的苯并卟吩單酸衍生物，主要治療繼發于年齡相關性黃斑變性和脈絡膜新生血管疾病。雖其穿透組織能力度是 Photofrin^® 的兩倍，但水溶性較差，影響注射。

替莫泊芬 (Temoporfin) 屬于二氫卟吩類藥物，最大吸收波長在 652 nm。其由 Biolitec Pharma 公司開發，在 2001 年 10 月在歐洲批準上市，主要用于治療頭頸腫瘤、乳腺癌、食管癌、膽管癌等。

 

金屬酞菁衍生物是一類具有 18 個電子的大共軛體系化合物，目前四磺酸氯化鋁酞菁衍生物 (AlPcS4, Photosens)，在俄羅斯主要治療皮膚癌和乳腺癌。但由于化學成分的限制，Photosens 并沒有在國際上獲得批準；美國凱斯西儲大學和克利夫蘭大學醫院的愛爾蘭癌癥研究中心聯合開發的硅酞菁衍生物 (Silicon Phthalocyanine, Pc4) 已經進行臨床 I 期試驗；我國福州大學研制出的福大賽因 (Suftalan zinc, Photocyanine)，福大賽因已經在 2016 年完成I期臨床研究，正在籌備啟動 II 期臨床研究。

非卟啉類光敏劑

吩噻嗪衍生物是一類具有獨特的非平面三環骨架結構光敏劑，該結構賦予了其摩爾消光系數較高，水溶性較好以及結構易修飾等特點。目前有眾多研究者報道該類化合物具有較好的光動力療效。

有研究者報道了亞甲基藍 (MB) 具有良好的光動力抗皮膚孢子絲菌作用。通過向病人注射 1% MB，30 分鐘后進行光照 2 小時，每周 2 次，進行 6 次治療后結果如圖四 (b)，并 1 年后隨訪，沒有出現復發情況。

 

圖 2. a：革蘭氏染色：“雪茄體”；b：薩博羅瓊脂：“鹽和胡椒”菌落；

c：右臂皮膚孢子絲菌病結節；d：在六次 MB-PDT 治療后的結果^[4]。

研究者報道了一種新型吡啶嵌入吩噻嗪染料 (compound 5)，其單線態氧產率是亞甲基藍 (MB) 的 40 倍左右。在治療 HT29 癌細胞具有顯著的光療指數 (PI=53.8)，且對正常細胞基本無毒副作用，是一類具有潛在前景的光敏藥物。

圖 3. a：PBS 組、化合物 5 單獨治療組和化合物 5-PDT 治療組治療前后的圖像；b：不同時間段腫瘤相對體積；數據表示為平均值 ± 標準差 (n=5)；c：器官的蘇木精和伊紅 (H&E) 染色^[5]。

吩噁嗪衍生物與吩噻嗪結構相似，近年來許多研究表明，將對母體進行結構修飾，能夠使其具有良好的光學性能和生物學性能。

 

研究者報道了 5 種新型吩噁嗪衍生物。研究發現，該 5 個化合物最大吸收長均在 650  nm。生物測試表明，PS1 和 PS4 對 4T1 癌細胞和 NIH-3T3 具有顯著的光動力效果，且在黑暗條件下，對細胞基本無毒性，可作為值得推廣的新型抗癌光敏劑。

 

BODIPY 具有良好的共軛體系且結構易修飾，目前科研人員主要從 meso-位、meso-位氮原子、鹵素原子以及其他基團引入合成 BODIPY 衍生物，提高其光學性能和 ROS 的生成，最終提高光動力抗腫瘤效果。

如有研究人員設計合成出三種 BODIPY 衍生物，將其封裝在cRGD納米膠束中 (cRGD-Br2BDP NP、cRGD-NMe2Br2BDP NP、cRGD-NEt2Br2BDP NP) 形成三種納米探針。實驗結果表明，cRGD-NEt2Br2BDP NP暗毒性小，光毒性強，且可以靶向U87MG荷瘤細胞，并被生理酸性pH激活產生熒光，能夠實時、原位地反映治療效果。

 

圖 4. PDT 療效的現場實時自我監測

a：cRGD-NEt2Br2BDP NP 對 U87MG 荷瘤小鼠皮下 PDT 和治療監測。注射后 8h，對左側小鼠的腫瘤進行 808 nm 照射；b：含或不含 PDT 的 U87MG 皮下荷瘤小鼠的時間依賴性 T/N 組織比率；c：經 PDT 或未經 PDT 治療的小鼠的 腫瘤組織的 H&E 染色圖像^[7]。

總結：

 

光動力療法不僅可用于抗腫瘤，也可以應用于細胞成像以及熒光探針。但是目前已上市的光敏劑數目有限，遠不能推動 PDT 在生物醫學的發展，因此需要設計開發更多光敏劑來推動其發展，為人類創造價值。

 

相關產品

Hematoporphyrin Hematoporphyrin 是一種光敏劑，是血紅素結合蛋白親和色譜底物。當暴露于紅光下時，Hematoporphyrin 可以誘導 U87 膠質瘤細胞凋亡，并降低體內腫瘤的生長。

Verteporfin (CL 318952) Verteporfin (CL 318952) 是一種用于光動力療法的光敏劑，用于消除與年齡相關的黃斑變性等疾病相關的眼內異常血管。Verteporfin 是一種 YAP 抑制劑，可破壞 YAP-TEAD 相互作用。

Pyropheophorbide-a (Ppa) Pyropheophorbide-a (Ppa) 是用于腫瘤光動力療法 (PDT) 的光敏劑。

Zinc phthalocyanine Zinc phthalocyanine 廣泛應用于工業 (催化劑、光導體) 和生物醫學 (光動力療法、PDT)。Zinc phthalocyanine 可用于環己烷的光氧化。

JF646，Tetrazine JF646，Tetrazine，一種紅色熒光染料包含 tetrazine 基團。JF646，Tetrazine 可用于細胞成像實驗中。

PPA-904 PPA-904 是一種特異性的吩噻嗪光敏劑 (photosensitizer)，用于光動力治療 (PDT) 研究，尤其是在動物模型皮膚利什曼病的局部應用。

Methylene blue (Basic Blue 9) Methylene blue (Basic Blue 9) 是一種血管加壓劑，在醫療中通常用作染料。Methylene blue 是一種光敏劑，可用于高鐵血紅蛋白血癥，神經退行性疾病和異環磷酰胺引起的腦病的研究。

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參考文獻

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1. Sobotta L, Skupin-Mrugalska P, Piskorz J, et al. Porphyrinoid photosensitizers mediated photodynamic inactivation against bacteria [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 175: 72-106.

2. Gao Y H, Li M Y, Sajjad F, et al. Synthesis and pharmacological evaluation of chlorin derivatives for photodynamic therapy of cholangiocarcinoma [J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 189: 112049-112062.